1649年，改奉永历帝年号的郑成功出兵广东潮阳，想一并攻占粮米充足的潮州。
潮州当时由郝尚久驻守，虽然态度暧昧，但也遵奉永历帝。郑成功攻打他，郝尚久便叛变降清，联合清军击败郑成功，潮州又落入清方手中。为恢复基地，郑成功还必须与家族内的长辈竞争，甚至兵戎相见。厦门本来是郑芝龙经营海上贸易的主要基地。他降清以后，厦门为成功的族兄郑联、郑彩盘踞，也掌控了由郑芝龙过去经营的洋船贸易。据说二人暴虐无道，人民不堪其苦。这就给了郑成功出师的藉口，他趁郑彩出航时，拜访郑联，假借与其饮宴，在酒酣耳热之际胁迫郑联交出兵权，而后令人将之杀害，隐匿其尸，兼并其部众。从此控制了厦门，作为反清大业的根据地。后来郑彩也主动将兵马船只解付给郑成功。
另一次大义灭亲的情况发生在1651年。当时郑成功应永历帝之命，出兵广东勤王。清军将领觊觎郑家财物，趁其后防空虚偷袭厦门，郑成功的亲叔父郑芝豹被迫出船协助清军渡海，而负责防守厦门的另一叔父郑芝莞见大军来袭，水师还未败战就携细软弃岛入海，造成郑军损失巨大，仅黄金就被夺90万两。郑成功回来后闻知大怒，请出隆武所赐尚方剑，将郑芝莞斩首示众，于是“诸将股■，兵势复振”。他对派去救援但又纵放敌人的叔父郑鸿逵也不能谅解，禁止诸将去见鸿逵。鸿逵亦深感歉疚，此后隐居白沙，不问恢复之事。
郑成功据有金厦后，不再有人能挑战他在东南沿海反清势力中的领袖地位，各方义军归者愈来愈多，所统兵将已达6万多人，基本完成了对沿海各股势力的整合，终于可以开始“大开海道，兴贩各商”、“选将练兵，号召天下”了。
郑氏父子都曾经以厦门作为主要的对外贸易港口，那些往来东、西洋的商船在厦门缴纳税金。郑芝龙与后来的郑成功控制的船只数以千计，贸易规模极为巨大，他们如何管理庞大的商业船队与贸易组织，是史家开始关注的新课题。对于郑成功的商业组织结构，史料则有粗略的记载。
郑成功从郑联、郑彩手中取得厦门后，在厦门及其附近设仁、义、礼、智、信海路五行，从事通洋贸易。在陆路方面，他在京师、苏杭、山东等处设金、木、水、火、土山路五行。二者统称“五商”，陆路五商负责采购苏杭细软及中药材，海路五商则负责将物资出口。他以厦门为中心，把舶来洋货配发陆路五商销售内地，把陆路五商采购的细软交东洋船运往日本，台湾，菲律宾等地，西洋船航行安南、暹罗、印尼等国。又设“裕国库”和“利民库”，负责核算东西二洋的船本利息，以及“五商”各行出入的银两。
郑成功平均每年投入海外贸易的商船有四五十艘。他在1652年修书与日本通商，当年遣派59条商船到达日本长崎。将日本及中国货物卖到其他海外地区，包括今越南、柬埔寨、泰国、马来西亚、印度尼西亚等国。
此外郑成功延续父亲的海上抽税制度，每船依照大小或所载货物，收取一定金额的税金,称之为“牌饷”。持有“石井郑府”牌记的船舶，不仅在本国具有通行效力，而且可以通往东西洋。
靠着海上贸易与牌饷所得，郑成功才足以支撑庞大的军费。所以，郑成功曾在回答父亲的招降信中说:“夫沿海地方，我所固有者也，东西洋饷，我自生自殖者也，进战退守，绰绰余裕。”而清初郁永河评郑成功说:“成功以海外弹丸之地，养兵十万余，甲胃戈矢罔不坚利，战舰以数千计，又交通内地，遍买人心，而财用不匮者，以有通洋之利也。”这也说明，郑成功不仅仅是能用兵的武将，同时也继承父业，是一名出色的国际贸易商人。
